Se si esclude, infatti, la zona più antica al di là dei primitivi allineamenti litoranei, ancor oggi leggibili nelle Dune di Messenzatica di epoca romana, il resto del territorio, condizionato dagli umori del Po e del mare, non costituì insediamenti stabili per la popolazione.
Furono gli Estensi, Signori di Ferrara, ad attuare una valorizzazione di questi luoghi, intraprendendo una grande opera di bonifica ed edificando qui il Castello e la Tenuta.
Purtroppo questo ambizioso progetto si perde insieme alla fortuna della Casa d'Este. Inizia per Mesola un lungo e tormentato periodo. Alla morte di Alfonso II, senza eredi maschi, gli estensi devono lasciare Ferrara e il ducato torna sotto il controllo della Chiesa.
Dopo la partenza di Cesare, ultimo duca d'Este a Ferrara, il Castello e la Tenuta rimangono comunque come beni allodiali degli Estensi fino al 1771, quando passano alla Casa d'Austria in esecuzione del contratto di matrimonio tra Beatrice d'Este e Ferdinando Carlo d'Asburgo-Lorena.
Nel 1785 papa Pio VI acquista il feudo dall'Imperatore Giuseppe II D'Austria: ora tutto il territorio ferrarese è sotto lo Stato Pontificio. Dopo la parentesi del controllo francese a seguito dell'epopea napoleonica, con la Restaurazione, nel 1836 il patrimonio della Mesola ritorna allo Stato della Chiesa che lo cede all'Istituto di Santo Spirito di Roma. Si apre una fase di stabilità amministrativa e di moderna gestione economica che segna un progressivo miglioramento nelle condizioni della Tenuta.
Nel 1919 la Società per la Bonifica dei Terreni Ferraresi acquista l'intero patrimonio e realizza una grande opera di risanamento dei terreni ancora soggetti al dominio delle acque.
Quando, nel 1952, l'Ente Delta padano entra in possesso dell'intero comprensorio di Mesola, lottizzando i terreni di recente bonifica e procedendo all'assegnazione dei poderi ai contadini, si può dire che inizia il "presente" di Mesola.
Dal punto di vista amministrativo, Mesola è Comune dal 1° luglio 1828. Fino agli inizi degli anni '60 comprese pure i centri di Goro e Gorino (Goro, con la frazione di Gorino, è divenuto comune autonomo per la divisione da Mesola nel 1962). Le attuali frazioni del comune mesolano, oltre ovviamente al capoluogo Mesola, sono cinque: Ariano, Bosco Mesola, Massenzatica, Monticelli, Santa Giustina.
